Uma nova estratégia de imunoterapia desenvolvida por cientistas da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF), nos Estados Unidos, eliminou tumores cerebrais agressivos em camundongos e impediu que a doença voltasse a se manifestar nos animais tratados. Batizada de B-SYNC CAR-T, a técnica usa células de defesa geneticamente modificadas, programadas para permanecer inativas até alcançarem o cérebro e entrarem em contato com uma proteína presente nesse órgão.

O estudo foi publicado em 28 de outubro na revista Science Translational Medicine. Os testes foram conduzidos em modelos de glioma difuso da linha média (DMG, na sigla em inglês), câncer raro e de rápida evolução que atinge principalmente crianças.

O DMG costuma surgir em áreas centrais do cérebro, com frequência no tronco encefálico. Essa região participa do controle de funções essenciais, entre elas a respiração, os batimentos cardíacos e a deglutição. A combinação entre a localização delicada e o comportamento agressivo do tumor contribui para o prognóstico grave: a maioria dos pacientes morre em até um ano depois de receber o diagnóstico.

Estratégia usa proteína do cérebro para ativar as células

A tecnologia B-SYNC CAR-T pertence ao grupo das terapias com células CAR-T. Nesse tipo de tratamento, células T do próprio sistema imunológico são retiradas do paciente e alteradas em laboratório. O procedimento busca equipá-las com receptores capazes de identificar proteínas associadas ao câncer e, a partir disso, destruir as células tumorais.

Apesar dos resultados obtidos pelas CAR-T contra alguns cânceres, o uso dessa abordagem em tumores sólidos, sobretudo os cerebrais, continua sendo um desafio. As células modificadas podem ter dificuldade para diferenciar o tumor de tecidos saudáveis. Além disso, uma ativação inadequada da resposta imunológica pode causar danos a áreas normais do organismo.

Para tentar limitar esses riscos, os pesquisadores incorporaram à terapia um sistema molecular conhecido como synNotch. Ele atua como um mecanismo de duas etapas: primeiro, a célula identifica um sinal específico; depois, somente a partir desse reconhecimento, passa a produzir os receptores CAR que permitem o ataque ao tumor.

Na B-SYNC CAR-T, o sinal escolhido foi o brevican, proteína naturalmente distribuída no cérebro. As células foram modificadas para fabricar os receptores CAR apenas quando encontrassem essa substância. Uma vez ativadas, elas conseguem reconhecer duas proteínas relacionadas às células cancerígenas: EphA2 e IL13Rα2.

Esse desenho reduz a dependência de uma mutação específica do tumor para iniciar o tratamento. A solução foi desenvolvida a partir de uma pesquisa anterior da mesma equipe, apresentada em 2021. Naquele trabalho, os cientistas criaram a E-SYNC para combater o glioblastoma.

A terapia anterior dependia da identificação da EGFRvIII, proteína encontrada somente em uma parcela dos pacientes com glioblastoma. Durante a evolução da doença, algumas células malignas também podiam deixar de produzir essa proteína e escapar do ataque. Com o brevican como gatilho, a nova abordagem pode ser menos condicionada às características particulares de cada tumor e ter aplicação potencial em outros cânceres cerebrais.

Aplicação direta no cérebro teve melhor desempenho

Nos experimentos, células tumorais humanas foram implantadas em camundongos para formar modelos de glioma difuso da linha média. Em uma das fases, as células B-SYNC CAR-T foram administradas por via intravenosa. Parte delas atravessou a corrente sanguínea, alcançou o cérebro, encontrou o brevican e passou a produzir os receptores necessários para combater o câncer.

A ativação ocorreu de maneira localizada. As células modificadas que permaneceram em outras regiões do corpo, como o sangue e o baço, não começaram a fabricar os receptores CAR. Para os pesquisadores, esse resultado indicou que o mecanismo restringiu o início da resposta ao ambiente cerebral.

Os cientistas também aplicaram a terapia por meio de uma injeção intracerebroventricular (ICV), que leva as células aos ventrículos cerebrais, cavidades preenchidas por líquido. Nessa modalidade, a B-SYNC CAR-T eliminou completamente os tumores nos dois modelos de camundongos analisados. As CAR-T convencionais, usadas para comparação, não conseguiram conter o avanço da doença.

Os animais que receberam a terapia também resistiram a uma nova exposição ao câncer. Quase sete semanas depois do primeiro tratamento, os pesquisadores introduziram novamente células tumorais nos camundongos. Todos os animais tratados com B-SYNC CAR-T rejeitaram as novas células cancerígenas.

As células modificadas continuaram funcionais por mais de 70 dias. Uma possível explicação está relacionada à exaustão das células T, processo no qual uma ativação prolongada pode reduzir gradualmente a capacidade dessas células de combater ameaças. Como a B-SYNC CAR-T mantém os receptores CAR desligados até chegar ao cérebro, os pesquisadores avaliam que o método pode ajudar a preservar a resposta imunológica.

“Não esperávamos que as células CAR-T B-SYNC necessariamente persistissem”, afirmou Senthilnath Lakshmanachetty, pesquisador de pós-doutorado que liderou os experimentos, em comunicado. Segundo ele, as células ainda patrulhavam o organismo em busca de sinais de câncer e permaneciam muito funcionais mais de 70 dias depois.

Primeiros testes em humanos podem começar em 2027

A B-SYNC CAR-T ainda está em fase pré-clínica e não foi avaliada em seres humanos. A equipe da UCSF trabalha na preparação dos primeiros ensaios clínicos na UCSF Health, com início previsto para abril de 2027.

A proposta é utilizar as células T de cada paciente, modificá-las geneticamente em laboratório e devolver ao organismo a versão programada com a tecnologia B-SYNC CAR-T. O estudo deverá analisar tanto a aplicação intravenosa quanto a administração direta no cérebro.

Para viabilizar doses intracerebroventriculares, os médicos planejam implantar cirurgicamente um dispositivo que ligará os ventrículos cerebrais a um reservatório instalado sob o couro cabeludo. Dessa forma, novas aplicações poderão ser feitas sem que o paciente precise passar por outra cirurgia a cada dose.